亚搏在线登录·首页(欢迎您)

综合新闻

当前位置: 首页  >  正文

【科研动态】华中科技大学生命学院王晨辉教授团队发现RNF186导致溃疡性结肠炎的分子机制

时间:2020-12-08     浏览次数:

(通讯员 张华芝)12月8日,华中科技大学生命学院王晨辉教授团队与同济医学院荣岳光教授团队合作在国际权威期刊《自噬》(Autophagy)上发表题为“RNF186 regulates EFNB1 (ephrin B1)-EPHB2-induced autophagy in the colonic epithelial cells for the maintenance of intestinal homeostasis”的研究论文。

 

论文链接:https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2020.1851496

 炎症性肠病(Inflammatory bowel diseases,IBD)主要包括克罗恩病(Crohn disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC), 以慢性复发性肠道炎症为主要特征,主要临床表现为反复发作的腹痛、腹泻和黏液脓血便等。IBD发病机理至今尚未完全明确,但越来越多的证据表明多种遗传、环境和免疫因素导致了疾病的发生和发展。患者长期的炎症性病变大大增加了罹患大肠癌及小肠腺癌的风险。目前炎症性肠病还没有有效的治疗药物,常常迁延不愈,给患者身心造成了极大的痛苦。日本前首相安倍就是由于溃疡性结肠炎的反复发作而辞职。

自噬在细胞发育、分化、存活和衰老等多种生理过程的调控中发挥着重要作用。全基因组关联分析(GWAS)已经确定了多个IBD易感性相关的基因,其中多个基因编码的蛋白参与了细胞自噬的调节,包括Atg16l1(Autophagy related 16 like 1)、ULK1 (Unc-51 like autophagy activating kinase 1)和IRGM(Immunity related GTPase M)等。这些发现表明自噬在宿主防御病原体和维持肠道稳态中都发挥着重要作用。

RNF186Ring finger protein 186)编码一种含有Ring结构域的E3泛素连接酶,之前的分子遗传学研究发现RNF186的两个罕见变异RNF186A64TRNF186R179X与溃疡性结肠炎的易感性相关。有趣的是,两种RNF186变异体导致不同的UC易感性,其中RNF186A64T导致UC易感,而RNF186R179X是保护性变异,携带该变异不易感UC。但RNF186在溃疡性结肠炎中发挥的作用以及其变异与UC易感性的分子机制并不清楚。

通过研究,我们发现RNF186通过泛素化修饰调节EFNB1-EPHB2信号,对于结肠上皮细胞中EFNB1-EPHB2诱导的自噬以及肠道稳态至关重要。另外,我们发现重组蛋白EFNB1-Fc对于DSS诱导的小鼠结肠炎具有一定的治疗作用,提示该重组蛋白具有成为治疗溃疡性结肠炎药物的潜力在具体的分子机制研究中,我们发现受体酪氨酸激酶EPHB2RNF186的泛素化底物,RNF186能够在体内体外泛素化EPHB2。通过质谱鉴定,我们发现EPHB2K892位点在RNF186的催化下发生泛素化修饰。此外我们还发现UC易感性变体RNF186A64T失去了与EPHB2的相互作用,损伤了EPHB2的泛素化;而UC保护性变体RNF186R179X增加了与EPHB2的相互作用。从而提示RNF186参与调控溃疡性结肠炎的易感性是通过EPHB2实现的,RNF186A64T变体是一个功能丧失的变异(loss-of-function),而RNF186R179X是一个功能获得性变异(gain-of-function)。我们进一步的研究发现EPHB2的配体EFNB1能够作用于肠道上皮细胞诱导自噬,而该过程依赖于RNF186介导的EPHB2892位赖氨酸泛素化。通过功能研究我们发现EFNB1-RNF186-EPHB2轴诱导的自噬对于肠道上皮清除胞内细菌感染至关重要,该通路失活会导致肠道上皮细胞清除胞内菌缺陷,提示该机制是RNF186变异导致UC易感性的主要原因。我们通过Rnf186以及Ephb2敲除小鼠验证了这两个分子在小鼠溃疡性结肠炎模型中的重要作用。更重要的是,我们发现为小鼠注射EFNB1-fc重组蛋白能够激活结肠上皮自噬,并能够在一定程度减轻DSS诱导的结肠炎症状。提示EFNB1-fc重组蛋白具有成为治疗人溃疡性结肠炎药物的潜力。总之,该研究首次发现了RNF186通过调节EFNB1-EPHB2通路诱导的自噬影响了溃疡性结肠炎的发生和发展,并提出重组蛋白EFNB1-Fc可以缓解DSS诱导的结肠炎表型,为人溃疡性结肠炎的治疗提供了一种新的思路和手段,具有重要的生理、病理意义。

华中科技大学生命学院博士生张华芝、崔智慧为论文的共同第一作者。华中科技大学为论文第一单位。华中科技大学生命学院教授王晨辉为通讯作者,华中科技大学同济医学院教授荣岳光为共同通讯作者。本研究受到国家自然科学基金、华中科技大学自主创新基金等项目的支持。

Baidu
sogou